Docenti

Laura Perissin laura.perissin@uniud.itFederico Fogolari federico.fogolari@uniud.it

Crediti

6 CFU

Finalità

L’insegnamento è finalizzato all’apprendimento dei principi su cui si basa l’azione dei farmaci mediante valutazione degli aspetti fondamentali della farmacodinamica e della farmacocinetica, per la comprensione delle basi necessarie alledefinizione di strategie farmacologiche già codificate ed innovative. L'obiettivo principale è di approfondire le conoscenze dello studente nei confronti delle applicazioni terapeutiche di farmaci biotecnologici attualmente impiegati e di quelli in fase di sperimentazione, con particolare riferimento alle proteine terapeutiche, agli anticorpi monoclonali ed ai vaccini. Inoltre, verranno analizzate e discusse le problematiche specifiche relative alla sperimentazione pre-clinica e clinica dei farmaci biotecnologici rispetto ai farmaci classici Il corso comprende anche un modulo di bioinformatica finalizzato a far acquisire allo studente i concetti di base della modellistica molecolare utilizzati ai fini della progettazione di farmaci. In particolare si approfondiranno gli strumenti di calcolo per la stima dell’energia associata all’interazione fra farmaco e target molecolare per la valutazione della conformazione di legame più stabile. Una parte del corso sarà costituita da una esercitazione in aula informatica sull’uso di un programma di docking.

Programma

Modulo I
(CFU 3, prof.ssa Laura Perissin )

1. OBIETTIVO SPECIFICO
Al termine del Corso lo studente sarà in grado di:
a) descrivere i concetti generali ed i principi che regolano la farmacocinetica e la farmacodinamica.
b) spiegare la variabilità nelle risposte ai farmaci e le loro possibili interazioni
c) descrivere le principali caratteristiche e peculiarità delle varie classi di farmaci tradizionali e confrontarle con quelle relative ai farmaci biotecnologici
d) descrivere le problematiche specifiche relative alla sperimentazione pre-clinica e clinica dei farmaci biotecnologici rispetto ai farmaci tradizionali

2. PROGRAMMA
Presentazione degli obiettivi formativi e del programma
Introduzione e definizioni.
Barriere biologiche
Meccanismi di trasporto
Farmacocinetica: Vie di somministrazione, Assorbimento, Distribuzione, Eliminazione dei farmaci: biotrasformazione ed escrezione. Modelli farmacocinetici.
Farmacodinamica: recettori, interazione farmaco-recettore, farmaci agonisti, antagonisti, agonisti parziali, agonisti/antagonisti.
Relazione dose-effetto: potenza, efficacia massima, indice terapeutico
Interazioni tra farmaci
Effetti avversi dei farmaci
Variabilità nella risposta ai farmaci: ipersensibilità, iposensibilità, idiosincrasia, tolleranza, tachifilassi, resistenza, dipendenza
Modelli sperimentali per lo studio degli effetti dei farmaci
Sviluppo di nuovi farmaci
Farmacogenetica
Nanotecnologie e farmaci
Farmaci biotecnologici
Sperimentazione pre-clinica e clinica dei farmaci tradizionali e biotecnologici
Verranno trattate le classi di farmaci sotto elencate (con particolare riferimento al loro meccanismo d'azione):
Farmaci per il trattamento dell'infiammazione e del dolore:
Antinfiammatori non steroidei (FANS)
Glucocorticoidi
Antagonisti dell’istamina
Farmaci per il controllo del dolore:
Narcotici: Oppiacei (Morfina, codeina) ed antagonisti (naloxone)
Anestetici locali
Antiemicranici
(Cannabinoidi)
Farmaci attivi sul Sistema Nervoso Centrale:
Anestetici generali
Ipnotici
Antiepilettici
Ansiolitici
Antidepressivi
Neurolettici
(Psicostimolanti)
Farmaci attivi sul sistema cardiovascolare:
Inotropi positivi
Antiaritmici
Antianginosi
Antipertensivi
Diuretici
Farmaci attivi sul sangue:
Antiaggreganti
Anticoagulanti
Fibrinolitici
Farmaci attivi sulla muscolatura scheletrica:
Antiparkinsoniani
Miorilassanti centrali
Bloccanti della placca neuromuscolare
Farmaci attivi sul sistema endocrino
Steroidi sessuali
Insulina ed ipoglicemizzanti orali
Ormoni ipotalamici e dell'ipofisi
Ormoni tiroidei
Farmaci per il trattamento delle malattie infettive:
Antibatterici
Antivirali
Farmaci antineoplastici
Tossicodipendenze
 

Modulo II
(CFU 3, prof. Federico Fogolari )

1. OBIETTIVO SPECIFICO
Il modulo di Principi di progettazione di farmaci e' finalizzato a far acquisire allo studente i concetti di base della modellistica molecolare utilizzati ai fini della progettazione di farmaci. In particolare si approfondiranno gli strumenti di calcolo per la stima dell’energia associata all’interazione fra farmaco e target molecolare per la valutazion e della conformazione di legame più stabile. Una parte del corso sarà costituita da una esercitazione in aula informatica sull’uso di un programma di docking.

2. PROGRAMMA
Introduzione alla modellistica e alla simulazione nel processo di sviluppo di un farmaco.
Virtual screening, modifiche molecolari, isosteri. Lipinski rule of five. Rappresentazione di molecole: I formati Mol, InChI, SMILES.
Database di composti chimici e loro utilizzo. Pubchem. Modellistica e chemoinformatica Derivazione di farmacofori e loro utilizzo. Recupero di informazioni mediante Hash tables. Ricerca di sottostrutture, rappresentazione della struttura come grafo. Uso di bitstring per rappresentare i composti. Structural keys e Hashed fingerprints. Derivazione di un Farmacoforo 3D, spazio conformazionale di un composto. Ricerca sistematica vincolata. Metodi basati su Clique detection. Banche dati 3D. Ricerca di similarita' fra molecole, descrittori molecolari. Alcune definizioni di distanze in uso. Selezione di composti "diversi". Energia libera di legame e approssimazioni. Calcolo di energie con metodi ibridi: meccanica molecolare e superficie esposta.
Physical effective energy functions (PEEFs) e Statistical effective energy functions (SEEFs).
Knowledge based potentials. Docking molecolare Flexible e rigid docking. Algoritmi di docking, Gradi di liberta' del ligando. Il programma DOCK. Tecniche di docking: Metodi Monte Carlo, Simulated annealing. Algoritmi genetici. Costruzione incrementale del ligando.
Il programma Autodock. Design di ligandi basato sulla struttura. Metodi Outside-in e Inside-out. Il programma Grid. Posizionamento e assemblaggio di frammenti. Quantitative Structure Activity Relationship (QSAR) Il modello lineare. Stima ai minimi quadrati dei parametri. Cenni su regressione multilineare e analisi della varianza. Cenni su Principal component analysis e Partial Least Squares.

Bibliografia

MODULO I

BIBLIOGRAFIA:
Katzung B.G., Masters S.B. e Trevor A.J.: Farmacologia generale e clinica. 7° Edizione, Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova, 2011.
Lullmann H e Mohr K.: Farmacologia e Tossicologia. Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova, 2001.
BIBLIOGRAFIA DI APPROFONDIMENTO:
Goodman Gilman A. Le Basi Farmacologiche della Terapia. 11° Edizione. L..L. Brunton, J.S. Lazo e K.L. Parker Eds. McGraw-Hill Milano -New York, 2006.

MODULO II

BIBLIOGRAFIA:
Dispense del docente
Andrew R. Leach Molecular Modelling: Principles and applications. Prentice Hall 2001

Modalità d'esame

MODULO I
La valutazione del profitto sarà effettuata mediante prova scritta comprendente domande a risposta aperta.

MODULO II
La valutazione del profitto sarà effettuata mediante prova scritta comprendente domande a risposta aperta.